小核酸药市场概览

发布日期：2023-03-27 浏览次数：3239

前段时间，GSK宣布放弃细胞与基因疗法的开发，转向小核酸药物，小核酸药物即寡核苷酸疗法，是一类20mer左右的单链或双链小型核苷酸，是目前发展最为成熟的基因疗法之一，有望成为继小分子和抗体药后的第三类药物。

小核酸药分类

目前的小核酸药包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）等。

已获批和在研的小核酸药物以ASO和siRNA为主。

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反义寡核苷酸（ASO）

ASO是由约18-30个核苷酸组成的单链核苷酸，通常与mRNA序列互补，主要通过与目标RNA结合，沉默目标基因。

根据作用方式可分为基因表达抑制剂和剪接调节剂两类：

· 表达抑制剂通过RNAse H发挥作用，RNAse H与DNA/RNA双链结合，降解RNA链。

· 剪接调节剂与pre-mRNA的内含子-外显子连接处结合，诱导空间位阻以防止剪接事件。

剪接调节剂中代表药物是Spinraza，治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），Spinraza针对SMN2第7外显子下游内含子的特定序列，以改变替代剪接并诱导外显子7保留在转录本中，是一种完全修饰的PS,2′-MOE ASO，每两周进行一次鞘内注射。

siRNA

siRNA分子是RNAi的效应分子，通常由19+2mer结构组成（即19个互补碱基和末端2个核苷酸的3ʹ悬臂）。

主要原理在于，当siRNA双链被送入细胞时，被组装进RNA诱导沉默复合物（RISC），RISC将其中一条链（passenger strand）去除，另一条链（guide strand）引导RISC与mRNA配对后，切割不需要的目标mRNA，使其被降解，继而沉默与疾病相关的特定基因，达到治疗的目的。

小核酸药主要优势在于，相较于小分子或抗体药的治标不治本，小核酸药能进入胞内发挥作用，作用于上游mRNA，且具有高度特异性，能靶向特定基因；不受靶点成药性限制；开发相对简单，研发成功率高；半衰期长，给药频率低；生产速度快等。

递送技术

小核酸药的挑战之一就是递送问题，目前递送组织主要以肝脏、CNS和眼部为主。由于LNP和GalNAc的发展，促进了靶向肝脏的便利性，因此目前大部分靶向的组织还是以肝脏为主，而针对LNPs和GalNAc的注射方式以静脉和皮下注射为主。第二大靶向组织为CNS，由于血脑屏障，皮下或静脉注射等全身给药后无法到达中枢神经系统。因此，针对CNS的给药方式以鞘内注射为主。

脂质纳米颗粒（LNPs）

LNPs是化学合成的多成分脂质制剂（大小约为100纳米），封装了siRNAs，用于传递到目标组织。

LNPs递送是通过静脉注射（IV）进行的，在递送过程中，封装在LNPs中的siRNA被保护起来，避免被核酸酶降解。Alnylam使用的LNPs优先分配到肝脏，因为它们与脂蛋白E（apoE）有亲和力。

偶联递送

偶联物能将完全修饰的siRNA与靶向配体结合在一起，靶向递送到体内特定细胞或组织。Alnylam开发了两种偶联物用于肝脏和中枢神经系统（CNS）的靶向传递-GalNAc偶联物和CNS靶向siRNA偶联物。

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是三价的糖分子，由三个GalNAc聚集在一起，能够识别肝细胞表面的ASGPR受体，相较于一分子GalNAc，其亲和力显著增强，递送效率更高。

GalNAc递送疗法是通过皮下注射，目前除ONPATTRO是用LNP递送方式外，其他已上市以及大部分在研管线药物均是通过GalNAc递送。

市场规模

1978年哈佛大学 Zamecnik 等人首次提出反义核酸概念，1998年首款小核酸药物Vitravene获批上市，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎，之后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，因销量过低而退市。早期（1998-2013年）获批上市的三款药物Vitravene、Macugen和Kynamro均已退市，近五年来，随着小核酸药的获批增多行业开始加速发展。